[비즈한국] 22日、ソウル金川区（クムチョング）に位置するバイゼンセル（ViGenCell）本社の11階、V-Cellセンター。全面ガラス張りの見学窓の向こうでは、作業員たちが小さな輸液バッグのような容器に細胞を詰め、梱包作業を行っている。作業台に載っているのは、韓国の先端再生医療治療計画第1号患者から採取した血液を原料に製造された、自家血液由来抗原特異的T細胞「VT-EBV-N」だ。
「今ご覧いただいているのは、初の先端再生医療法治療対象患者の免疫細胞完成品の梱包工程です」
バイゼンセルのシン・チャンエGMP本部製造チーム長の説明とともに、作業員が培養を終えた細胞を容器に封入する様子が目に入った。数週間前、汝矣島（ヨイド）聖母病院で患者の体から取り出された免疫細胞が、再び同じ患者のもとへ戻る準備をしている。
投与対象は、治療後に完全寛解状態に達したが、再発リスクが高いEBV（エプスタイン・バール・ウイルス）陽性の結節外NK/T細胞リンパ腫患者だ。VT-EBV-Nは、食品医薬品安全処の正式な品目許可を受けた医薬品ではないが、今年4月に承認された先端再生医療治療計画に基づいて投与される。
完全寛解とは、検査でがんの痕跡が確認されない状態だが、がん細胞が完全に消滅したと断定することはできない。特に再発高リスク群では、体内に残った微小ながん細胞が再び増殖して再発する可能性がある。このように、完全寛解後も残る再発リスクを下げることが今回の治療の目標だ。
治療計画を主導するカトリック大学汝矣島聖母病院血液内科のチョン・ヨンウ教授は、14日にビジネス韓国（Bizhankook）の取材に対し、「従来の化学抗がん剤はミサイルのようにがん細胞だけでなく正常細胞にも影響を与え得るが、今回の細胞治療は特定の標的を狙う『スナイパー』に近い」と説明した。
チョン教授によると、結節外NK/T細胞リンパ腫はEBVと密接な関連がある。患者から免疫細胞を採取し、EBV関連抗原を認識するように体外で培養・強化した後に再投与すれば、免疫細胞がEBV陽性がん細胞を見つけ出して除去するというのが治療の原理だ。
チョン教授は「工場で薬を大量生産するのではなく、患者の血液を利用した自家定制型の細胞治療」とし、「患者の体から免疫細胞を取り出してバイゼンセルへ送り、EBV特異抗原を認識して攻撃するように培養した後、再び患者に注入する」と述べた。
彼は今回の治療の最大の期待効果として、完全寛解状態を長く維持することを挙げた。従来の治療で目に見えるがんを除去した後にも残っているEBV陽性がん細胞を免疫細胞が監視・除去することで、再発リスクを下げるのが狙いだ。
臨床第2相試験でも再発抑制の可能性が確認された。2年無病生存率（DFS）は、VT-EBV-N投与群が95.0%、対照群が77.6%だった。同期間に再発または死亡するDFS事例は、投与群21人中1人（4.8%）、対照群25人中8人（32%）で発生した。4年間の長期追跡では、投与群のDFSが95%を維持したのに対し、対照群は56.3%であり、4年全生存率（OS）はそれぞれ100%と83.8%であった。
チョン教授は、これまでの臨床経験に基づき安全性にも意義を見出した。彼は「インフルエンザワクチンを打った時のような多少の微熱や筋肉痛を除けば、深刻な副作用はなかった」と説明した。ただし、今回の先端再生医療法（先端再生医療及び先端バイオ医薬品の安全・支援に関する法律）治療においても、実際の患者治療後の安全性と治療結果を継続的に確認する必要がある。
研究結果は海外の主要学会でも相次いで発表されている。チョン教授は「欧州血液学会（EHA）、米国臨床腫瘍学会（ASCO）に続き、来る12月に開催される米国血液学会（ASH）でも同じテーマで発表する予定だ」と語った。
患者の免疫細胞にEBV認識能力を強化、再発リスクを監視
治療の第一段階は病院から始まる。汝矣島聖母病院は、9月23日に先端再生医療治療計画の第1号患者の細胞を採取した。成分採血器を用いて患者の血液から治療に必要な免疫細胞を確保し、残りの血液成分は患者に戻す方式だ。血液から必要な成分だけを分離し、残りを体内に戻すという点では、血漿や血小板の成分献血と原理が似ている。
採取された細胞はバイゼンセルのGMPセンターへ届けられる。ここから、一般的な医薬品生産とは異なる、患者一人ひとりに合わせた製造が始まる。患者の血液がGMPセンターに入ったからといって、すぐに細胞数を増やすわけではない。まずはT細胞がEBVを認識できるようにするプロセスが必要となる。
バイゼンセルによると、患者の血液から抗原提示細胞（APC）を分化・成熟させた後、そこにEBVウイルス抗原情報を盛り込んだmRNAを転移させる。抗原提示細胞の中でmRNAが抗原タンパク質として生成されると、これをT細胞に提示する。その後、抗原提示細胞とT細胞を一緒に培養しながらサイトカインを適用し、EBVを認識するT細胞を活性化・増殖させる。
簡単に言えば、患者のT細胞がEBVという目印を識別できるように体外で「訓練」し、その数を増やすプロセスだ。バイゼンセルの関係者は「mRNAと抗原提示細胞を活用したEBV抗原提示技術と、EBV抗原特異的T細胞の大量培養技術が核となる」と説明した。
患者ごとに別々で培養「交差汚染を防ぐ」
自家細胞を利用するため、製造過程における重要な原則の一つは、異なる患者の細胞が混ざらないようにすることである。
V-Cellセンターには合計7つのクリーンルームが用意されている。原材料は専用通路を通じて消毒した後に製造区域へ入り、廃棄物が排出される動線とも分離されている。作業員は滅菌作業服、ヘアキャップ、マスク、手袋などを着用した後に製造施設へ入る。
シン・チャンエチーム長は実際の製造工程室を指し、「バッチ間（製造単位間）の交差汚染を防ぐため、同時間帯に2つ以上のバッチを同じ工程室で作業することはない」とし、「作業前後に清掃と消毒を行い、培養器もバッチごとに分離して管理している」と述べた。
バイゼンセルは患者別の専用培養器を使用する。同じ作業場で次の患者の細胞を製造する際は、前のバッチの原料や製造関連物品などが残っていないかを確認する「ライン・クリアランス（Line Clearance）」手続きも行う。
患者の細胞そのものが原料であるため、すべての製造が同じように進むわけではない。バイゼンセルによると、患者の細胞状態が適切ではなく製造を完了できなかった事例もあった。これまでの製造経験に基づく製造成功率は約95%である。
V-Cellセンターは現在、7つのクリーンルームと工程室内に計4台の培養器を備えている。シンチーム長は「1つの工程室で月に4バッチ程度を生産でき、施設をすべて稼働すれば年間最大300バッチまで生産可能だ」と説明した。同社は現在の設備だけでも、国内の結節外NK/T細胞リンパ腫治療の需要に対応できると見ている。
製造環境は24時間管理される。空調設備を通じて製造室の温度や圧力などを維持し、異常が発生すれば担当者に即座に通知が届く。非常時でも施設を維持できるよう、無停電電源装置も完備されている。
患者の採血から投与まで約2か月を要する
バイゼンセルは、患者の細胞採取後にGMPセンターへ搬入し製造を開始するまでに約1日かかり、細胞培養の完了には27日を要すると説明した。培養が終わったからといってすぐに患者へ投与できるわけではない。生きた細胞を患者の体内に戻すため、汚染の有無と安全性を確認しなければならないからだ。
その後、品質検査（QC）にさらに28日が必要となり、検査を終えた後に出荷して患者に投与するまでには、さらに1日ほどかかる。特に外来性ウイルスやマイコプラズマなどがないかを確認する試験は、一定期間培養して検証を行う。
梱包を終えたVT-EBV-Nは、マイナス140度以下の超低温で冷凍保管される。品質検査を通過すれば、コールドチェーンを通じて汝矣島聖母病院へ送られ、同社が公表する有効期限は12か月となっている。
最初の患者への実際の投与時期については、医療陣と製造側の見通しに多少の開きがある。バイゼンセルは、残りの品質検査と出荷スケジュールを考慮し、11月末から12月初旬にかけての投与が可能になると予想した。チョン教授はクリスマス頃である12月末と見込んでいる。最終的な日程は、品質検査の結果と患者の状態などを考慮して決定される見通しだ。