[비즈한국] 新薬開発過程における倫理的問題と従来の動物実験の限界を補うため、動物代替試験法（NAMs）の研究が産業現場に導入されている。動物個体の使用を減らしたり代替したりするために、細胞培養技術、オルガノイド（臓器類似体）、臓器チップ（Organ-on-a-chip）などが多様に活用される傾向にある。
カブトガニの血液を代替する「細胞培養」技術
個体数の減少により保護の必要性が高まっている海洋生物、カブトガニを保護するための代替技術も活発に開発されている。カブトガニの血液から抽出されるアメボサイトは、ワクチン、体内移植用医療機器、ボツリヌス毒素製剤などを製造する過程で、致命的な発熱やショックを引き起こしうる「内毒素（エンドトキシン）汚染の有無」を確認するために必須とされる。
特に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックによりワクチン需要が急増し、バイオ・美容・医療機器産業の成長と相まって、生物医学目的の採血のために毎年数十万匹規模のカブトガニが捕獲されている。しかし、採血後に一部の個体が死亡したり、繁殖能力が低下したりするなど、生態系への影響が報告されている。
過度な捕獲により個体数が激減したため、国際自然保護連合（IUCN）は一部のカブトガニを絶滅危惧種に指定した。これを受けて欧州連合（EU）を中心に、カブトガニを使わない代替試験法の使用が拡大している。特に米国ニューヨーク州では今年から商業的採集枠を段階的に縮小し、2029年からはカブトガニの商業的および生物医学的目的の捕獲を全面的に禁止する法案が可決された。
海外では、フランスのビオメリュー（bioMérieux）やスイスのロンザ（Lonza）などが、遺伝子組み換え技術を活用したrFC・rCRベースのエンドトキシン検査法を商用化した。カブトガニを犠牲にせずに検査原料を生産できるという利点があるが、産業現場に適用するには標準エンドトキシン以外の物質に対する検証データが追加で求められるという限界も存在する。組み換えタンパク質ベースのエンドトキシン検査法は、人工的に合成した一部の因子のみを混合して使用するため、従来のカブトガニ血液ベースの検査と反応性や検査方式に差が生じざるを得ない。
これは製薬バイオ企業にとって導入の負担となる。品質管理（QC）工程の標準作業手順書（SOP）を新たに設計する必要があり、従来の検査法と比較してコスト負担が大きくなるとされている。各国の薬局方（医薬品公定書）に代替試験法として登載されているにもかかわらず、実際の現場での活用度が低い理由である。
韓国内では、セルウィバス（CellWeaver）が細胞培養技術を基盤としたエンドトキシン検査原料を開発している。
セルウィバスは、培養が非常に困難とされるカブトガニのアメボサイト免疫細胞を、24日で1000倍以上に増殖させる技術を開発した。チョ・ゴンシク・セルウィバス代表は「カブトガニ1匹から採取した血液だけで、約1000匹分相当のエンドトキシン検査原料を生産できる」と説明した。同社はまた、敏感なアメボサイト細胞を長期間保管できるよう、生存率95%以上の専用凍結保存剤を開発した。これにより、長期培養後もエンドトキシン検査に必要な主要因子の発現が安定的に維持されるという。
チョ代表は「カブトガニの血液内の核心免疫細胞を直接培養して同一の原料を供給するため、従来方式の検出力を維持できる」とし、「自社培養した原料で試作品を作り内部テストした結果、グローバル市場1、2位企業であるチャールズ・リバーやロンザなどの製品と比較して、感度が同等か、むしろ優れていることを確認した」と述べた。続けて「現在、この結果を公式に認められ、規制基準を満たすために国家毒性研究所で本格的な検証手順を進めている」と強調した。
大熊（Daewoong）・新羅ジェン（ 신라젠）・カンステムバイオテック…「オルガノイド」技術でR&Dスピード戦
オルガノイドは、人体の幹細胞などを3次元で培養し、人体の臓器と類似した構造と機能を再現した3次元細胞モデルである。従来の平面的な2次元細胞培養方式と異なり、立体的な構造を持つため、人体の生理的特性や細胞間の相互作用をより類似した形で再現できるのが特徴だ。
まだ全身の免疫反応や複雑な血流ネットワークを完全に再現するには限界があるが、動物実験で見られる種間差を縮小できる有力な代替案として評価されている。
特に新薬候補物質を動物に投与する前に、人体臓器レベルでの薬物効能と毒性反応を事前に予測できるため、初期スクリーニング過程で使用される実験動物の数を有意に削減することに貢献すると期待されている。
大熊製薬（Daewoong Pharmaceutical）もオルガノイド技術の内製化を推進中である。去る28日、食品医薬品安全処傘下の食品医薬品安全評価院から毒性評価用肝オルガノイド技術を移転された。大熊製薬は、人の肝組織と胆汁排出構造を再現したオルガノイドを活用し、非臨床段階で新薬候補物質の肝毒性をより精密に事前評価することで、R&D（研究開発）効率を高める計画だ。
大熊製薬の関係者は「この技術の具体的な感度、特異度などの数値を公開することは難しいが、単純な細胞生存率評価だけでなく、アルブミン分泌能、AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）など主要な肝機能および損傷指標を多角的に検証できるため、実際の人体環境に近い予測力を見せている」と説明した。
オルガノイドの活用範囲も拡大する目標だ。現在は毒性評価用の技術を確保したが、多様な疾病モデリング・オルガノイド技術を組み合わせて、新薬候補物質の有効性や薬効評価まで活用領域を広げる予定だ。大熊製薬の関係者は「グローバル競争力を備えた外部の優れたプラットフォーム技術導入など、オープンイノベーション案も積極的に検討する計画だ」と述べた。
新羅ジェン（SillaJen）は昨年10月、米食品医薬品局（FDA）から抗がん剤候補物質「BAL0891」の併用臨床試験計画（IND）変更承認を受ける過程で、オルガノイドモデルを活用した。同社は動物実験データの代わりに、オルガノイドベースの前臨床研究データのみを提出して併用療法の臨床的妥当性を証明した。業界ではこれを、オルガノイドベースのデータのみでFDAのIND変更承認を受けた稀な事例と評価している。
カンステムバイオテック（Kangstem Biotech）は、皮膚オルガノイドモデルなどを構築し、化粧品や皮膚疾患治療剤の効能評価とスクリーニングに適用している。従来の人工皮膚は血管や免疫系がないという構造的限界により薬物反応結果を予測することが難しいが、幹細胞ベースのカンステムバイオテックのオルガノイドモデルは血管と免疫系の両方が含まれており、アトピーやシワなど正常な皮膚に現れる反応を再現し、これを可視化できると会社側は説明している。
オ・ヘグァン・カンステムバイオテック事業開発本部長（常務）は「グローバル製薬会社を対象にした技術輸出が目標」とし、「現在、グローバル製薬会社1社、国内製薬バイオ企業2社と契約を結び、CRO業務を進行中である」と語った。
人体臓器環境を再現する「臓器チップ」
臓器チップ（Organ-on-a-chip）は、人の臓器構造と機能をマイクロ流体技術を基盤としたチップ上に再現した次世代の動物代替試験法である。ヒト細胞ベースで薬物反応を分析できるため、初期の候補物質選別と毒性評価の精度を高めることができると注目されている。
オルガノイドが幹細胞を活用して臓器と類似した3次元構造を作ることに焦点を当てるなら、臓器チップは細胞に血流と類似した流れ、機械的刺激、薬物移動環境などを実装し、実際の体内反応をより精密に再現するのが特徴だ。
グローバル市場では、エミュレート（Emulate）やCNバイオ（CN Bio）などが臓器チップのプラットフォームを商用化し、製薬会社との共同研究を拡大している。エミュレートは人の臓器構造と機能を、髪の毛の太さの微細な管で液体を制御するマイクロ流体ベースのプラットフォームで開発し、肝・腸・肺など多様な臓器モデルを提供しており、CNバイオもフィジオミミックス（PhysioMimix）プラットフォームを肝毒性評価や薬物代謝研究などに活用している。
韓国内でも臓器チップの技術開発が進んでいる。T&Rバイオファブ（T&R Biofab）は3Dバイオプリンティング技術を基盤に組織再現および臓器チップ関連の研究を進めており、バイオソルビクス（BioSolveX）は人体臓器環境を模した生体模倣プラットフォームの開発を推進中である。
ただし、臓器チップはまだ標準化と規制上の受容性確保という課題を抱えている。企業や研究機関ごとに実装する臓器構造や細胞構成、流体環境が異なるため、試験結果を比較する共通基準を設ける必要がある。また、製薬会社の大規模な候補物質スクリーニングに適用するためには、プラットフォームの標準化と大量生産体系の構築、コスト競争力の確保も求められる。
